Chuck era apenas um nerd até que seu amigo de faculdade lhe mandou um email contendo todos os segredos da CIA, que ficaram guardados em sua cabeça. A partir daí a vida de Chuck mudou completamente. Chuck é irmão de Ellie, e é para ela que ele corre quando está mal. Com o inicio da vida de espião, Chuck se apaixona por sua companheira de trabalho, Sarah Walker.

Sarah é uma agente da CIA que recebeu ordens de cuidar de Chuck. Sarah se apaixona pelo Intersect, porém devido a sua missão ela não pode ficar com ela. Não sabemos muitas coisas sobre ela, a única coisa que sabemos é que seu pai é um ex-prisioneiro.

Antes de se tornar um agente da NSA, John era um assassino. Poucas informações sobre ele foram reveladas. Seu objetivo é ajudar Chuck a tirar o Intersect de sua cabeça e depois matá-lo, mas ele acaba recebendo a missão de protegê-lo

Morgan é o melhor amigo de Chuck desde criança. Ele trabalha na Buy More junto de Chuck, Jeff e Lester. Morgan não sabe que Chuck é um espião, mas sempre desconfia das escapadas do amigo. Morgan tem uma paixão por Ellie, irmã de Chuck.

Ellie é a irmã de Chuck e namorada de Devon. Ellie é super preocupada com o irmão e acha que ele está perdendo seu tempo trabalhando na Buy More. Ela não sabe que o irmão trabalha para a CIA, mas sua vida foi salva várias vezes.

Devon é o namorado de Ellie, irmão de Chuck. Ele é um renomado cardiologista. Ele, Ellie e Chuck moram juntos. Devon é filho de Honey w Woody Woodcomb. Ele e Ellie se conheceram em seu primeiro dia como interno no hospital.

Jeff é um membro da Ner Herd especializado em produtos da Apple. Um alcoolatra que foi campeao de um jogo nos anos 80. Jeff é o melhor amigo de Lester, também empregado da Buy More.